Es mag damals eine grosse Überraschung gewesen sein, als die ersten Siedler auf der Insel eine Süsswasserquelle fanden. Da ihnen das Rätsel unbekannt war – heute ist bekannt, dass ein unterirdischer Flussarm diese speist -, erklärten sie die Fontaine kurzerhand zu göttlichen Ursprungs der Nymphe Arethusa. Es wird angenommen, dass 734 v. Chr. korhintische Siedler sich nieder liessen und die Stadt gründeten. In den folgenden Jahrhunderten stieg sie zur grössten und wichtigsten Stadt der hellenistischen Welt mit so 200000 Einwohner. Die Lage der Stadt in der Mitte des Meeres verhalf ihr zu grossem Reichtum. Die Regierungsformen wechselten von Demokratie zu Aristokratie und später zu Tyrannei; einer der bekanntesten Herrscher war Dionysios, verewigt im bekannten Gedicht von Schiller.
Syrakuse und Karthago stritten sich ständig um die Herrschaft der Insel, wobei die aufstrebende Macht Roms am Schluss der lachende Dritte wurde, Syrakuse besiegte und die Insel zur Provinz machte.
Der heutige touristische Aufschwung begann, als die Insel UNESCO Welterbe wurde und viel Geld in die Renovation der Gebäude, Strassen und Plätze zu fliessen begann. Gerade am Sonntag und den Feiertagen wandert ein endloser Strom die Hauptstrasse rauf und runter, vorbei an den Markenläden, Restaurants und Gelaterias. Am Morgen und späten Abend fliesst das Leben wieder ruhig und gemächlich durch die engen Gassen, und die Katzen sind wieder die heimlichen Besitzer der Pflastersteine.